Graspollenallergie: Allergisches Asthma verhüten.  Therapie mit der Gräser-Impf  Tablette

Die innovative  „Gräser- Impf Tablette“ eignet sich besonders für die Therapie jener Graspollen-Allergiker, die bisher nur symptomatisch behandelt wurden. Diese oral anzuwendende spezifische Immuntherapie in Tablettenform wirkt bei der in Deutschland häufigsten Allergie ähnlich gut wie die bisher üblichen subkutan angewandten „Allergiespritzen“. Die innovative Behandlungsmethode hat aber im Vergleich mit der seit Jahrzehnten bewährten Standardtherapie eine ähnlich gute Wirkung, ein geringeres Nebenwirkungs-Risiko und wurde von einigen Gesundheitsökonomen sogar als "kosteneffizient" bewertet.

Durch die erfolgte Einführung der sog. „Gräser-Impf Tablette“ ist erstmalig die Lösung eines drängenden medizinischen Problems möglich geworden, an dem sich in der Vergangenheit weltweit zahllose allergologisch tätige Ärztinnen und Ärzte die Zähne ausgebissen haben: Obgleich die Mehrzahl (ca. 80%) der seit vielen Jahren epidemieartig zunehmenden Asthma-Erkrankungen durch die Atemwege betreffende Allergien (u.a. Baum- und Gräser-Pollen, bzw. Hausstaubmilben) verursacht wird, kommt die einzige an den Ursachen der Erkrankung ansetzende Behandlungsmethode – die Rede ist von der spezifischen Immuntherapie (SIT) – selbst in wohlhabenden Ländern viel zu selten zum Einsatz. Experten vermuten, dass lediglich 10% jener Patienten eine SIT durchführen lassen, die für diese ursächlich wirkende Therapie in Frage kommen. Dies ist bei der Mehrzahl der Ärzte auf die auf Missverständnissen und Vorurteilen basierende fehlende Akzeptanz der Immuntherapie  zurück zu führen. Und auch viele Allergiker verzichten lieber auf die "Allergie-Spritzen" und ziehen - trotz des relativ hohen Risikos an einem allergischen Asthma zu erkranken -  die nur symptomatisch wirkende Arzneimittel-Therapie mit einem Antihistaminikum vor.

Die SIT – die Weltgesundheitsorganisation (WHO) und viele Allergiker sprechen auch heute noch einfach von „Allergiespritzen" oder "Allergieimpfung“ - hat bei weltweit zwischen 200 und 300 Millionen Asthmakranken und den für Deutschland geschätzten 20-25 Millionen Allergikern eine immens große medizinische und ökonomische Bedeutung. In der Praxis werden die Therapiechancen aber leider aus vielerlei Gründen zu selten genutzt. Von den weit über 10 Millionen in Europa lebenden Graspollen-Allergikern kommen beispielsweise derzeit nur zwischen 3 und 6% in den Genuss einer spezifischen Immuntherapie.

Die Spezifische Immuntherapie (SIT) könnte bei breiter Anwendung vermutlich bereits heute die meisten allergisch bedingten Asthma-Erkrankungen verhindern

Die bisher vorliegenden wissenschaftlichen Daten lassen vermuten, dass sich die Mehrzahl der allergisch bedingten Asthma-Erkrankungen schon heute verhindern ließe, wenn die spezifische Immuntherapie in all ihren Spielarten bei der Mehrzahl der für die Behandlung in Frage kommenden Patienten tatsächlich zum Einsatz käme. Doch dies ist oft nicht der Fall, obgleich beispielsweise die deutschen Krankenkassen die Kosten einer medizinisch indizierten spezifischen Immuntherapie voll übernehmen.
Ursache dieses nur schwer nachzuvollziehenden Versäumnisses ist wohl in erster Linie die schlechte Akzeptanz der „Allergiespritzen“ bei Patienten und auch bei einigen Ärzten. Viele Allergiker fürchten sich vor Spritzen, oft ist ihnen allerdings auch der mit der SIT verbundene Zeitaufwand zu groß, oder sie überschätzen gar das in den Medien gelegentlich übertrieben dargestellte Risiko schwerer Therapie-Nebenwirkungen.

Selbstverständlich ist jeder Todesfall nach einem im Verlauf einer SIT auftretenden  anaphylaktischen Schock einer zu viel – andererseits muss man die extrem selten zu beobachtenden schweren Therapiezwischenfälle bei der Risikobewertung jenen Todesfällen gegenüber stellen, die beispielsweise noch immer im Zusammenhang mit schweren Asthma-Anfällen zu beklagen sind. Eines der erklärten Hauptziele einer spezifischen Immuntherapie ist es nämlich, das Auftreten eines allergischen Asthma möglichst zu verhindern.
Besonders Patienten mit einer ausgewachsenen „Spritzen-Phobie“ nehmen oft lieber das Risiko der Entwicklung eines allergischen Asthmas in Kauf, wenn ihnen ihr Arzt eine sich über 3 Jahre erstreckende Behandlung vorschlägt, die zahlreiche Injektionen einschließt. Und schließlich zeigte sich bei einer unter 450 Betroffenen durchgeführten Telefonumfrage, dass nur 37% der Befragten bekannt war, dass die spezifische Immuntherapie – früher auch als Hyposensibilisierung bezeichnet – überhaupt verfügbar ist.

Symptomatische Behandlung der Allergien reicht nicht aus

Für die meisten Allergiker erschöpfen sich die Behandlungsmöglichkeiten ihres lästigen Leidens somit aus subjektiver Sicht in der gelegentlichen Einnahme von rein symptomatisch wirkenden Medikamenten – meist von Antihistaminika. Doch diese Arzneimittel beeinflussen den natürlichen Verlauf der allergischen Erkrankung nicht, so dass bei vielen Allergikern früher oder später das Risiko eines „Etagenwechsels“ besteht. Aus dem bisher eher lästigen Bagatelleiden „Heuschnupfen“ und allergisch bedingten Bindehautreizungen an den Augen wird dann ein potentiell lebensbedrohliches allergisches Asthma. Außerdem haben die ausschließlich symptomatisch wirkenden Medikamente selbst in ihren modernsten Zubereitungen gelegentlich Nebenwirkungen die die Lebensqualität mindern können.

Die „Gräser-Impf Tablette“ eignet sich für Millionen jener Allergiker, die bisher nicht mit „Allergiespritzen“ behandelt wurden
 

Die unter der Zunge - also oral - in Form leicht löslichen Tabletten anzuwendende spezifische Immuntherapie konnte in den vergangenen Jahren in zahlreichen wissenschaftlichen Studien zeigen, dass sie - ähnlich der seit Jahrzehnten bewährten Standardtherapie mit „Allergiespritzen“ - zuverlässig in der Lage ist, die Allergie-Symptome und die Lebensqualität der Erkrankten deutlich zu verbessern. Im Zuge dieser Therapie sinkt beispielsweise bei Einnahme der „Gräser- Impf-Tablette“ auch die Menge der von den Allergikern benötigten Begleit-Medikamente. In der sog. GT-08-Studie nahm der Bedarf an Medikamenten im ersten Therapiejahr um 51% und im zweiten sogar um 73% ab. Die Wirkung ist auch im zweiten und dritten Behandlungsjahr ausgezeichnet.

Über 80% der befragten Patienten fühlten sich nach der Behandlung mit der „Gräser-Impf Tablette“ im Vergleich zum Vorjahr besser, bzw. sogar viel besser. Der Unterschied zur mit einem Scheinmedikament behandelten „Placebogruppe“ war mit 49 Prozent statistisch überzeugend.
Nach allem was man bis heute über die Tablette-Immuntherapie weiß, darf man wohl für die Zukunft davon ausgehen, dass die Zahl der allergisch bedingten Asthma-Erkrankungen bei breiter Anwendung der SIT in Tablettenform deutlich sinken wird. Erste konkrete Hinweise auf die Richtigkeit dieser wissenschaftlich schlüssig begründete These gibt es bereits. 

Das Sicherheitsprofil der Gräser-Impf Tablette ist sehr gut

Das Sicherheitsprofil der neuartigen „Gräser-Impf-Tablette“ erwies sich in allen bisher durchgeführten Studien generell als gut. Ernste Therapie-Zwischenfälle traten entgegen der geäußerten Befürchtungen nicht auf und die gelegentlich bei der Einnahme der „Gräser-Impf Tablette“ beobachteten, lokal begrenzten Reizungen der Mundschleimhaut verschwanden so schnell, dass die meisten Studienteilnehmer die einmal begonnene Therapie nicht vorzeitig abbrachen.
So berichtete beispielsweise eine Forschergruppe der Universität Aarhus, Dänemark, dass unter der Therapie mit der „Gräser-Impf Tablette“ oder einem Scheinmedikament (Placebo) Nebenwirkungen in beiden Gruppen ähnlich häufig beobachtet wurden. Die häufigste Nebenwirkung war ein Jucken im Mund, das jeweils nach kurzer Zeit wieder verschwand. Die Autoren der dänischen Studie betonten außerdem, dass in 22 Studien zur sublingualen Immuntherapie nicht ein einziger Fall einer gefährlichen, den ganzen Körper betreffenden Nebenwirkung beschrieben wurde.
In einer anderen Untersuchung die am Allergie und Asthma Zentrum des Westend-Krankenhauses Berlin durchgeführt wurde, stellten die Autoren fest, dass selbst bei Höchstdosierung (1 Million Allergen-Einheiten im Gegensatz zu den 75.000 Einheiten die die erste zugelassene Gräser-Impf-Tablette enthält) nicht ein einziger gefährlicher Zwischenfall beobachtet wurde.

Keine der registrierten Nebenwirkungen wiederholte sich im weiteren Verlauf der Studie und kein Patient beendete die Untersuchung aufgrund von Therapie-Nebenwirkungen vorzeitig.

Kritiker lehnen Allergentabletten ab

Einige Kritiker der „Gräser-Impf-Tablette“ stellen sich trotz dieses guten Sicherheitsprofils auf den Standpunkt, dass es neben der Anwendung der bewährten Allergiespritzen keinen erkennbaren Bedarf für andere Therapieformen gibt. Sie ignorieren so geflissentlich die Tatsache, dass Patienten in unserem Gesundheitssystem generell nicht zu einer bestimmten Behandlung gezwungen werden können. Dieses Prinzip der Selbstbestimmung der Patienten kommt besonders dann zum tragen, wenn die vom Patienten abgelehnte Therapie auch aus objektiver Sicht Nachteile hat. Gerade dies ist aber bei den "Allergiespritzen" durchaus der Fall.

Die Verträglichkeit dieser Injektionen ist nämlich nicht ganz so gut wie jene der „Gräser-Impf-Tablette“. Es kommt hinzu, dass es bei den Allergiespritzen in seltenen Fällen tatsächlich einmal zu gefährlichen, ja sogar lebensbedrohlichen Therapie-Zwischenfällen kommen kann.

Es kann somit den Patienten nicht verübelt werden, wenn sie eine Therapieform vorziehen, die nach dem heutigen Kenntnisstand (2008) nach mit einem geringeren Nebenwirkungs-Risiko behaftet ist. Und schließlich ist die Standard-SIT durch die erforderlichen häufigen Arztbesuche tatsächlich so zeitaufwändig, dass beruflich viel beschäftigte Menschen praktisch nicht in der Lage sind die Therapie über mehrere Jahre sinnvoll durchzuführen. Es sind also keineswegs nur „Spritzen-Neurotiker“ für die die subkutan anzuwendende SIT kaum in Frage kommt.

Allergen-Tabletten können jenen Patienten verordnet werden, die die „Allergie-Spritzen“ bisher abgelehnt haben.

Die innovative Therapievariante der „Gräser-Impf-Tablette“ erweitert somit die Palette der für Millionen Graspollen-Allergiker verfügbaren Formen der spezifischen Immuntherapie (SIT).
Allergie-Experten wie Professor Ludger Klimek, Leiter des Zentrums für Rhinologie und Allergologie, Wiesbaden, gehen aufgrund ihrer Erfahrungen mit Allergikern von einer verbesserten Akzeptanz der Tabletten-Therapie von Seiten der Allergiker aus. Diese im Vergleich zur herkömmlichen Therapie mit „Allergiespritzen“ höhere Akzeptanz der „Gräser-Impf Tablette“ ist somit die entscheidende Antwort auf die seit der Zulassung der „Gräser-Impf Tablette“ im Raum stehende Frage der Kritiker, ob man diese neue und ihrer Meinung nach zu teure Therapie überhaupt benötigt. Denn was nützt die beste und preiswerteste Behandlung, wenn sie den Patienten nicht wirklich zu Gute kommt?

Insofern kann Dr. Jörg Kleine-Tebbe vom Westend-Krankenhaus, Berlin, nur zugestimmt werden wenn dieser in der Zeitschrift „Allergy“ schreibt, dass durch die einfach anzuwendende Impf-Tablette der Zugang der Patienten zur spezifischen Immuntherapie wahrscheinlich verbessert werden kann.


Auf dem Gebiet der Allergieforschung haben es die Forscher nicht leicht

Als kürzlich die pharmakritische Zeitschrift „Arznei-Telegramm“ im Zusammenhang mit der Einführung der „Gräser-Impf-Tablette“ die bislang durchgeführten Therapie-Studien aufgrund eines angeblich unzulänglichen Designs bemängelte, und die Anwendung der Tablette daher nicht empfahl, ließen diese „Kritiker vom grünen Tisch“ allerdings die grundsätzlichen Schwierigkeiten des wissenschaftlichen Umgangs mit den Allergien außer Acht. Ebenso verkehrten sie die bisherigen Erkenntnisse über das Sicherheitsprofil der Tabletten nahezu in ihr Gegenteil.
Während alle Autoren der bisher publizierten Studien übereinstimmend nur Nebenwirkungen überwiegend leichter bis in seltenen Fällen mittlerer Schwere beschrieben, die schnell vorübergingen, sich nicht wiederholten und die Patienten kaum belasteten, spricht das "Arznei-Telegramm" von zum Teil „bedrohlichen Nebenwirkungen“. Dies ist so nicht nachzuvollziehen.

Recherchiert man nämlich in der Wissenschafts-Datenbank MEDLINE nach dem Suchbegriff „grass pollen allergen tablets“ so werden 31 Studien aufgelistet. Insgesamt gibt es zu diesem Thema mehr als einhundert Studien. Schwere Sicherheitsbedenken sucht man vergeblich.

Nicht erwähnt wurde im „Arznei Telegramm“ außerdem dass die zwei Fälle in denen Patienten im Rahmen einer Untersuchung eine subjektiv empfundene „Verengung der oberen Atemwege“ angaben im Verlauf einer sog. Dosisfindungsstudie beobachtet wurden – bei einer Dosierung von 375.000 Allergen-Einheiten. Sinn der Durchführung von Dosisfindungsstudien ist es aber gerade herauszufinden, ab welcher Dosierung das Nebenwirkungsrisiko des Medikaments als größer einzuschätzen ist als der zu erwartende Therapienutzen. Es gibt daher wohl kaum ein wirksames Medikament bei dem man nicht im Zuge der schrittweisen Dosissteigerung mehr oder weniger gefährliche Nebenwirkungen auslösen kann. Schwere und lebensbedrohliche Nebenwirkungen könnte man theoretisch sogar im Zusammenhang mit einem exzessiven Konsum von Wasser auslösen.


Allergie-Symptome werden von jedem Individuum unterschiedlich bewertet und lassen sich kaum objektivieren

Hauptgrund für das gelegentlich im Vergleich zu anderen medizinischen Disziplinen „unwissenschaftlich“ anmutende Studiendesign ist ansonsten der von den Allergieforschern kaum, bzw. nicht zu beeinflussende Umstand, dass man die Symptome der Allergien - die Datenbasis jeglicher Allergie-Forschung also – beim besten Willen nicht als „harte Daten“ bezeichnen kann. Die Allergiker leiden nämlich überwiegend unter Symptomen, die erst im Spätstadium der Allergie – wenn sich bereits ein allergisches Asthma entwickelt hat – durch reproduzierbare technisch zu objektivierende Messungen beispielsweise von Atemwerten registriert werden können.

So lange also „nur“ ein lästiger Heuschnupfen oder eine die Lebensqualität mindernde Bindehautentzündung der Augen vorliegt, und so lange es um die Verhinderung eines Asthma bronchiale geht, beruht die Allergie-Forschung in erster Linie auf der gründlichen Befragung der betroffenen Allergiker, bzw. auf deren eigener Einschätzung der Lebensqualität und des Verbrauchs an Begleit-Medikamenten. Diese Faktoren sind aber naturgemäß stark von der jeweiligen Persönlichkeit des individuellen Patienten abhängig.

Einige Allergiker leben - wie andere Menschen auch - nach dem Motto „ein Indianer kennt keinen Schmerz“ und neigen so dazu ihre Beschwerden eher zu untertreiben. Sie verzichten auch oft aufgrund ihrer Lebenseinstellung auf Medikamente jeder Art. Andere Leidensgenossen klagen hingegen gerne und sehen in der Einnahme möglichst teurer Medikamente, bzw. in häufigen Arztbesuchen eine Aufwertung ihres Sozialstatus. Daher bleibt den Allergieforschern letztendlich nur die Hoffnung, bei der Auswahl von Studienteilnehmern eine gesunde Mischung unterschiedlicher Charaktere erreicht zu haben.


Ist der Kopf-an-Kopf-Vergleich zwischen subkutaner SIT und Impf-Tablette überhaupt praktikabel und sinnvoll?

In ihrer aktuellen Ausgabe hat nun auch die pharmakritische Publikumszeitschrift „Gute Pillen – Schlechte Pillen “ die bisherigen Studien zur Wirksamkeit der „Gräser-Impf-Tablette“ kritisiert und fordert einen Kopf-an-Kopf-Vergleich zwischen der herkömmlichen Injektions-SIT und der SIT in Tablettenform.

Doch diese auf den ersten Blick vernünftig anmutende Anregung macht aufgrund der vorhandenen Rahmenbedingungen kaum Sinn.
Einmal ist es - wie bereits gesagt - nicht möglich von den potentiellen Studienteilnehmern vor Beginn der Untersuchung objektive und reproduzierbare Einschlusskriterien zu erfassen. Es stehen -wie bereits erwähnt -lediglich subjektive Meinungen der Patienten und deren Ärzten zur Schwere der Allergiesymptome zur Verfügung. Daher lässt sich weder vorher noch hinterher feststellen ob tatsächlich Äpfel mit Äpfeln und Birnen mit Birnen verglichen wurden.

Außerdem sollte unbedingt beachtet werden, dass die Gräser-Impf Tablette in erster Linie für jene Graspollen-Allergiker in Frage kommt, die eine Injektionsbehandlung nicht machen lassen.

Für diese Patienten – wahrscheinlich sprechen wir von mehr als 90% der für die Therapie in Frage kommenden Allergiker – würde es also ohnehin keine Rolle spielen, wenn sich die Allergie-Spritzen den Allergen-Tabletten als überlegen erwiesen. Dies würde den Widerwillen gegen Spritzen jeder Art keineswegs abschwächen. Für diese Patienten stellt sich die Frage „Impf-Tabletten oder "Allergie-Spritzen“ überhaupt nicht. Sie nehmen entweder die Impf-Tabletten,  oder behandeln ihre Allergie weiter nur symptomatisch oder überhaupt nicht.  Damit riskieren sie aber die Entstehung eines allergisch bedingten Asthmas.


Auch objektive Laboruntersuchungen helfen kaum weiter

Leider helfen auch die von Kritikern gerne ins Spiel gebrachten Laboruntersuchungen nicht wirklich bei der Objektivierung der Stärke von Allergie-Beschwerden, oder bei der Risikoabschätzung weiter. Bis heute ist es nämlich nicht gelungen einen ursächlichen und reproduzierbaren Zusammenhang zwischen bestimmten Laborwerten und der Stärke individueller Symptome, bzw. dem individuellen Leidensdruck der Patienten nachzuweisen. Man kann auch nicht voraussagen wer ein allergisches Asthma entwickeln wird und wer nicht.

Es leben also Allergiker mit hochauffälligen Laborbefunden und geringfügigen Symptomen neben Kranken, die sich trotz unauffälliger Laborwerte subjektiv schwer krank fühlen.
Die Allergologen müssen daher bei ihren Einschätzungen der Schwere einer Allergie, bzw. eines Krankheitsverlaufs, immer bedenken, dass sie keine Laborwerte behandeln, sondern Menschen mit sehr unterschiedlich ausgeprägter Leidensfähigkeit.

Wirtschaftlichkeit der Impf-Tablette ist gut belegt

Da einige der bisher zusammen getragenen wissenschaftlichen Daten vermuten lassen, dass die Wirkung der oral in Tablettenform angewandten Immuntherapie möglicherweise schwächer ausfällt als jene der herkömmlichen Allergiespritzen, behaupteten Skeptiker, dass diese relativ neuen Therapieformen kein gutes Preis-Leistungsverhältnis haben und daher unwirtschaftlich sind. Dies ist aber ein Irrtum.

Der direkte Kostenvergleich der unterschiedlichen Therapieformen macht nämlich nur dann Sinn, wenn die Anwendung aller verfügbaren Formen einer Therapie für jeden Allergiker auch praktisch möglich ist. Eine Spritzenbehandlung ist aber beispielsweise bei Spritzen-Phobikern objektiv und subjektiv ebenso unmöglich, wie die Behandlung eines Penicillin-Allergikers mit einem preiswerten Penicillin.

Außerdem kommt hinzu, dass es auch in Deutschland bei weitem nicht genügend Allergologen gibt, um einen deutlich größeren Anteil der für eine spezifische Immuntherapie in Frage kommenden Allergiker tatsächlich mit der zeitaufwändigen SIT in Spritzenform zu behandeln. Ein Kostenvergleich ist also nur zwischen den mit einer Impf-Tablette zusätzlich zur medikamentösen Therapie behandelten Patienten und jenen Kranken sinnvoll, die ihre Allergie ausschließlich mit symptomatisch wirkenden Medikamenten behandeln lassen. Die subkutan durchzuführende spezifische Immuntherapie (SCIT) hat sich seit vielen Jahren als Kausal-Therapie als wirtschaftlich erwiesen – dies haben viele Studien eindeutig gezeigt. Aufgrund der jetzt vorliegenden Studien-Ergebnisse kann die gleiche Langzeitwirkung für die Gräser-Impf-Tablette angenommen werden. Dies insbesondere auch aufgrund des besseren Nutzen-Risiko-Verhältnisses.

Doch es gibt auch konkrete Untersuchungen zur Wirtschaftlichkeit der Anwendung der Gräser-Impf-Tablette. Am Upper Airway Research Laboratory (URL), ENT Department, University Hospital, Ghent, Belgium untersuchte eine Arbeitsgruppe diese Frage und kam zu der klaren Aussage, dass es sich unter pharmako-ökonomischen Gesichtspunkten um eine kosteneffiziente Therapiemethode handelt - solange der Preis pro Tablette in einem europäischen Land unter 6 EURO liegt. In Deutschland fallen aber pro Tablette Kosten von weniger als 3 EURO an.

Tabletten sind Tropfen überlegen

Betrachtet man alle derzeit verfügbaren Daten, so zeigt sich, dass eine oral durchzuführende spezifische Immuntherapie (SLIT)selbst bei Heuschnupfen-Patienten, die zusätzlich unter Asthma leiden, ohne Nebenwirkungen gut wirkt. Sie ist nach dem vom Arzt überwachten Therapiebeginn nebenwirkungsarm im Patientenhaushalt durchzuführen und vermindert deutlich den Bedarf an Begleit-Medikamenten. Erste Studien haben gezeigt, dass die orale Form der Immuntherapie wahrscheinlich mittelfristig gesehen in der Lage ist, das Asthma-Risiko abzusenken.
Obgleich eine SLIT in Tablettenform teurer als eine Immuntherapie in Tropfenform ist, spricht ein wichtiger Punkt für die „Gräser Impf-Tablette“: selbst jüngere Patienten haben Schwierigkeiten damit, sich die vom Arzt vorgeschriebene Tropfenzahl vor dem Spiegel gezielt unter die Zunge zu träufeln. Die Behandlung ist daher oft vom Zufall, bzw. der Tagesform des Patienten abhängig. Im Gegensatz hierzu ist die Menge des in einer „Gräser-Impf-Tablette“ enthaltenen Graspollen-Allergens standardisiert und somit immer gleich. Dadurch lässt sich die Behandlung ohne jeglichen Zusatzaufwand leicht und zuverlässig steuern.
 

Fazit: die Therapie einer Gräser-Pollen-Allergie mit der Gräser-Impf-Tablette ist wirksam, nebenwirkungsarm und  kosteneffizient durchzuführen. Sie eignet sich besonders für jene Allergiker, die die übliche Standard-Immuntherapie (Allergiespritzen) ablehnen. Neue Studien zeigten, dass die Therapie auch bei Asthmatikern und kleinen Kindern  nebenwirkungsarm durchgeführt werden kann.